Ab Aschaffenburg ändert sich die Landschaft am MainRadweg deutlich. Das Maintal wird breiter, die Berge sind kaum noch zu sehen. Auch nach Aschaffenburg wird man auf dem MainRadweg kaum mit dem Straßenverkehr konfrontiert, obwohl das hier beginnende Rhein-Main-Gebiet stark besiedelt ist. Doch der MainRadweg führt weiter durchs Grüne, immer dicht am Main entlang.
Der nächste Abschnitt des MainRadwegs beginnt in Aschaffenburg (km 0) unterhalb des Schlosses, wo der Wegweiser das Ziel „Seligenstadt 16/Mainaschaff 3,9“ angibt. Kurz darauf erreichen die Radelnden die wohl engste Stelle der gesamten Tour: Hier tritt der Felssporn, auf dem das „Pompejanum” steht, ganz nah an den Main heran. An der Kleingartenanlage Mörswiese vorbei geht es nach Mainaschaff (km 3,9). Kurz danach folgt ein großer See, der während des Autobahnbaus entstanden ist.
Bald nach der Unterquerung der Autobahn A 3 erreichen die Radelnden Kleinostheim (km 8,2). Am Ortsende entfernt sich der MainRadweg ein wenig vom Main und führt zur Kilianusbrücke (km 13), welche von Karlstein kommend nach Mainhausen und damit zum hessischen Teil des MainRadwegs überleitet.
Vorbei an Klein-Welzheim (km 15,7) geht es nun wieder ganz nah am Main nach Seligenstadt (km 17,8) zur Anlegestelle der Fähre. Sie ist der günstigste Ausgangspunkt, um die Einhardbasilika zu besuchen oder einen Abstecher in die historische Seligenstädter Altstadt zu unternehmen. An den Wegweisern am Parkplatz an der Fähre wird mit dem Ziel Hanau weitergeradelt. Die Route führt zunächst unterhalb der Stadtmauer und am Mainufer an den Resten der Kaiserpfalz Friedrich Barbarossas (Palatium) vorbei, die auch Rotes Schloss genannt wird. Von ihr steht nur noch die Mainfront aus rotem Sandstein.
Jetzt macht der Main wieder einmal eine seiner großen Schleifen und bringt die Radelnden über Klein-Krotzenburg (km 23,6) und Hainstadt (km 25) nach Klein-Auheim (km 27,5) sowie nach der Unterquerung einer Bundesstraße zum Hanauer Ortsteil Steinheim (km 29,6). Hier führt ein Abzweig zum Wildpark Alte Fasanerie, in dem Wölfe, Luchse, Wildkatzen und Fischotter leben. Der Platz unterhalb des Maintors mit der alten Linde ist Ausgangspunkt für die Erkundung von Alt-Steinheim.
Unterhalb des Hanauer Schlosses überwindet der MainRadweg an der Roten Mauer eine Engstelle und steuert am Mainufer die Steinheimer Brücke (km 31,4) an. Noch vor der Brücke geht es links – der MainRadweg bleibt damit weiterhin ganz nah am Ufer.
Nächster Ort auf dem MainRadweg ist Dietesheim (km 36), bevor an der Rodaumündung Mühlheim am Main (km 38,3) erreicht wird. An der Rumpenheimer Fähre (km 40,2) liegt das weiße Rumpenheimer Schloss. Der MainRadweg folgt dem weit ausladenden Fechenheimer Mainbogen und führt vorbei an Bürgel (km 44,6) bis zum Isenburger Schloss (km 46,7) in Offenbach (km 46,7). Das Schloss verfügt eine der schönsten Renaissancefassaden nördlich der Alpen. Der Radweg führt durch das neue Hafenquartier und vorbei am Aussichtsturm „Blauer Kran“. Nach der Kaiserleibrücke passieren die Radelnden die Gerbermühle (km 50). Kurz danach folgen die „Ruderkneipen“: Jeder der hier ansässigen Vereine wartet mit einer eigenen Gastronomie neben den Bootshäusern auf.
Von den Anlegestegen aus hat man nun den ersten freien Blick auf die berühmte Skyline von Frankfurt am Main. Im Anschlus führt der MainRadweg am Sachsenhäuser Ufer entlang und unter der Alten Brücke hindurch zu Frankfurts Eisernem Steg (km 53). Dieser Übergang über den Main zur Frankfurter Innenstadt bietet sich an, weil er neben den Treppenstufen noch auf beiden Seiten einen Lift besitzt. Gegenüber am Fahrtor, unweit des historischen Römerbergs, beginnt bereits die Frankfurter Innenstadt.