Der Main bildet nun die westliche Seite des Mainvierecks und fließt ab jetzt nach Norden. Der Main bildet nun die westliche Seite des Mainvierecks und fließt ab jetzt nach Norden. Sein Tal wird breiter, der Wald tritt zurück und macht erneut dem Weinbau Platz. Auf der rechten Seite des Flusses wird in den Steillagen Wein angebaut, die an den Odenwald grenzende Seite ist sanfter und fällt allmählich zum Main hin ab.
In Miltenberg (km 0) startet diese Etappe an der Mainbrücke und folgt zunächst den Wegweisern mit dem Ziel Aschaffenburg. Bei der Einmündung der Mainstraße in die Mainzerstraße halten sich die Radelnden rechts, lassen den Parkplatz Schwertfeger-Tor links liegen und folgen dem Radweg, der direkt am Main verläuft. Es geht unter der Eisenbahnbrücke hindurch, danach wird das Odenwaldflüsschen Mud überquert. Auf ausgeschilderten Wirtschaftswegen geht es weiter: zunächst zur Brücke über den Main und unter ihr hindurch, danach dreimal links und auf dem Geh- und Radweg über den Main. Noch vor der Mainbrücke gibt es an der Einmündung auf die Hauptstraße die Möglichkeit, den MainRadweg nach rechts zu verlassen und auf einem Radweg über Kleinheubach nach Trennfurt zu fahren. Dort trifft die Route wieder auf den offiziellen MainRadweg. Oberhalb von Großheubach (km 6) liegt Kloster Engelberg und damit ein Wallfahrtsort für Gläubige und Hungrige: Hier wird nämlich sowohl das nach Rezepten der Mönche gebraute Bier sowie der Wein aus Lage Engelberg ausgeschenkt. Um zum Kloster zu gelangen, nimmt man die Zufahrtsstraße, muss jedoch ca. 130 Höhenmeter überwinden.
Über den Klingenberger Ortsteil Röllfeld (km 12) und bis zum Rotweinort Klingenberg a.Main (km 14) selbst bleibt der MainRadweg direkt am Flussufer. Über die Brücke geht es nach Trennfurt und dann unter ihr am Main weiter nach Wörth a.Main (km 17), das sich mit seiner in die Stadtbefestigung integrierten Hochwasserschutzanlage vom MainRadweg abgrenzt. Auf der gegenüberliegenden Flussseite liegt in Erlenbach a. Main unübersehbar die letzte Schiffswerft am Main.
Es geht weiter am Main entlang zur Römerstadt Obernburg a.Main. Auf Höhe des Mainparks lohnt sich an der Mainbrücke ein kurzer Schlenker links durch die Unterführung in die historische Altstadt des „Pompeji am Main“. Von der Fußgängerbrücke, die auch über den Main zum Bahnhof in Elsenfeld (Start des Elsavatal-Radwegs mit Ziel Schloss Mespelbrunn) führt, gelangt man wieder zurück zum MainRadweg und fährt gleich weiter durch die Mainauen in den Weinort Großwallstadt (km 27,5).
In Niedernberg (km 33,5) bietet sich am Fahrradwegweiser die Gelegenheit zu einem Abstecher (4,6 km) in den Weinort Großostheim. Der MainRadweg selbst durchquert Niedernberg auf der schnurgeraden Römerstraße, die sich im anschließenden Auenwald fortsetzt. Gleich nach dem Wasserwerk Aschaffenburg (km 36,5), wo die Radelnden am Brunnen ihre Trinkflaschen auffüllen können, geht es hinunter in die Mainaue und nach Aschaffenburg.
Über den Radweg auf der Willigisbrücke (km 41,2) wechselt die Route auf die rechte Mainseite und führt in die Aschaffenburger Innenstadt (Fahrtrichtung geradeaus). Gleich nach der Brücke biegt der MainRadweg, nun mit Ziel Seligenstadt, rechts ab hinunter zum Main. Nach 500 Metern finden sich die Radelnden zu Füßen von Schlosses Johannisburg (42 km) wieder – am Fahrradwegweiser unterhalb des Schlosses ist die Etappe zu Ende. Von hier aus lässt es sich gut in die Innenstadt radeln und auch die wichtigsten Sehenswürdigkeiten sind nicht weit.