Wohl schon im 12. Jahrhundert gibt es in Bayreuth einen Vorläuferbau der heutigen Stadtkirche. An seiner Stelle wird ab 1270 eine romanische Kirche errichtet, deren untere Mauern im heutigen Nordturm teilweise noch zu sehen sind. Mit dem Bau der gotischen Stadtkirche samt ihren beiden schiefergedeckten Türmen, heute noch ein Wahrzeichen der Stadt, wird 1375 begonnen. Es gilt als sicher, dass die Kirche im ausgehenden Mittelalter eine Anlaufstelle für Pilger ist, die auf dem fränkischen Jakobsweg zwischen Marktschorgast und Creußen ins ferne Santiago de Compostela unterwegs sind.
In den Wirren der Hussitenkriege wird Bayreuth niedergebrannt und schwer verwüstet. Auch die Stadtkirche, deren Bau im Jahr 1430 fast vollendet ist, trägt schwere Schäden davon. Neun Jahre später beginnt der Wiederaufbau, 1450 sind die Türme errichtet und 1470 die Gewölbe geschlossen. Mit der Einführung der Reformation nutzen die Bayreuther die ehemals katholische Kirche nun für evangelische Gottesdienste. Noch einmal wird die Kirche teilweise zerstört, dieses Mal wütet der große Stadtbrand von 1605, und wieder wird sie aufgebaut.
Als die hohenzollerischen Markgrafen 1603 ihre Residenz von Kulmbach nach Bayreuth verlegen, wird die Kirche zur Hofkirche, zur Grabkirche der Hohenzollern und zur Hauptkirche des Fürstentums. Im Inneren der Kirche tragen fünf Pfeilerpaare das 16 Meter hohe Mittelschiff, in dem sich die Fürstengruft befindet. Zwischen 1620 und 1734 finden hier insgesamt 26 Angehörige der markgräflichen Familie Brandenburg-Bayreuth ihre letzte Ruhestätte. Leicht zu übersehen, aber doch von großer Bedeutung, ist eine Bronze-Grabplatte neben dem Eingang zur Fürstengruft. Prinz Louis Ferdinand von Hohenzollern lässt 1977 einen von Zinnpest zerstörten Kindersarg aus der Gruft nehmen und im Fußboden des Mittelschiffs beisetzen: ein Symbol für die Verbundenheit mit seinen Vorfahren, die schon seit 1270 dieses Fürstentum regierten.
Zudem entdeckt man in der Kirche zahlreiche Kunstschätze: Zu ihnen zählen der prächtige Renaissance-Hochaltar und das „Küffnersche Epitaph”. Heute gilt die Bayreuther Stadtkirche nicht nur als bedeutender gotischer Sakralbau, sondern ist zugleich auch evangelische Bischofskirche.
