Für den ersten Tourenabschnitt hat man die Wahl: Entweder man folgt im Fichtelgebirge dem Weißen Main ab Bischofsgrün über die Bierstadt Kulmbach, oder beginnt die zweite Variante in der Fränkischen Schweiz bei Creußen, die über die Festspielstadt Bayreuth entlang des Roten Mains führt. Kurz hinter Kulmbach im Frankenwald vereinigen sich am Main die beiden Wegvarianten. Weiter geht es durch den lieblichen Obermain.Jura und die Haßberge bis in den Steigerwald. Hier ist zum Beispiel Bamberg mit seinen neun Brauereien und der in ihrer Gesamtheit zum Welterbe der UNESCO erklärten Altstadt immer einen Besuch wert.
Im Fränkischen Weinland erreicht der MainRadweg das Terrain des Frankenweins - idyllisch macht sich das in der Volkacher Mainschleife und pittoresken Winzerstädtchen bemerkbar. Hinter Würzburg, wo die zum UNESCO-Weltkulturerbe erhobene Residenz auf die Radler wartet, genießt man die beeindruckenden Landschaften im Spessart-Mainland und streift bei der Mündung der Tauber in den Main das Liebliche Taubertal.
Gen Norden folgt die Tour dann dem Main bis zur bayerisch-hessischen Grenze bei Mainhausen. Mit dem Hessischen Untermain durchquert der MainRadweg nun eine in ihrer Kulturlandschaft spannende Tiefebene mit der Mainmetropole Frankfurt als Höhepunkt. Große Passagierschiffe und schwer beladene Lastkähne begleiten Radler nun bis zur Mainmündung in den Rhein.
